新聞

解阿茲海默症失智之謎　成大團隊研究發現WWOX新危險基因

解阿茲海默症失智之謎　成大團隊研究發現WWOX新危險基因　
2019年04月23日 12:21

記者林悅／台南報導

全球醫學界致力解開阿茲海默症失智之謎，美國國家衛生研究院日前宣布5個阿茲海默症新危險基因，其中WWOX基因是成大分子醫學研究所特聘教授張南山率先發現。

成大團隊深入研究，證實WWOX蛋白質降低與阿茲海默症病程發展有關，團隊同時也研發出「Z小分子蛋白」，靜脈注射於模擬人類失智症晚期病理變化的小鼠身上，其學習與記憶力的好表現令團隊大為振奮，為治療帶來一線曙光。

國際300個頂尖基因研究團隊裡的474名基因體科學家，自2011年起共同執行一項檢測與阿茲海默症相關的基因組變異研究，以尋找影響疾病發生和病程進展的致病基因以及其機制。共分析9萬4437名晚發型阿茲海默症病患的基因變異，最新結果於2019年2月底發表於Nature Genetics，除了確認過去發現的20個阿茲海默症危險變異基因，又列入５個新危險基因IQCK、ACE 、ADAM10、ADAMTS 1和WWOX，其中又以WWOX最受屬目。美國國家衛生研究院當天即發布，科學界找到了５個新的阿茲海默症危險基因。

張南山指出，全世界科學家一開始對WWOX的關注，都放在癌症抑制作用方面，成大是國際上從事WWOX與腦神經科學領域研究的先驅，10多年來的研究證實，WWOX蛋白表現量降低會造成連鎖連反應，導致粒腺體（細胞活動能量來源）失能，造成腦神經細胞退化，慢慢形成失智。失智症病因複雜，確切的原因科學界仍在找尋，WWOX的研究帶來一個好線索。

成大醫學中心團隊研究WWOX的同時，也注意到人體內有一種「Zfra小分子蛋白」可以調控WWOX，達到保護及恢復神經細胞的功能，進一步以人工合成方式開發出「Z小分子蛋白」，經小鼠實驗不論在預防或治療都有好成績，但若要進入臨床研究階段，需要更多資源。

成大醫學院副院長郭余民指出，發表於Nature Genetics的研究，有關WWOX的資訊，全引用成大團隊過去發表的論文，包括2004年率先發表的人體腦組織研究發現WWOX與阿茲海默症有關，是最為關鍵的發現。2015年的WWOX蛋白質中年後表現量下降的分子機制導致老年失智的關連，以及2017年發表的治療阿茲海默症藥物，人工合成「Z小分子蛋白」研究。另外還提及成大對WWOX所做與腦神經發育、神經病變研究的整體回顧。

WWOX（含雙色胺酸功能區氧化還原酶WW domain-containing oxidoreductase）是張南山在2000年旅美在賓夕法尼亞州時期首次發現和命名的。團隊成員之一細胞生物與解剖學研究所教授司君一教授表示，國際上將WWOX列入阿茲默症危險基因，團隊上下都驚喜萬分，這也證實了成大醫學中心的研究實力與能量。張南山說，看到我「19歲的孩子「WWOX」出現在美國有線電視新聞網（CNN）的消息，相當令人興奮。」

成大細胞生物與解剖學研究所陳淑姿教授是將WWOX套用於神經科學研究的先驅，開啟成大WWOX腦神經科學領域的研究。2007年張南山回台到成大服務，除了做WWOX抑癌研究外，也與細胞生物與解剖學研究所教授陳淑姿、司君一、郭余民及醫學檢驗生物技術學系徐麗君教授、臨床醫學研究所呂佩融教授等師生一起做WWOX與腦神經疾病阿茲海默症的研究。成大分子醫學研究所研究生張景雲在張南山指導下，找出中年人腦特殊蛋白質凝集的機制和老年失智有關並於2015年發表論文。全球與WWOX相關的研究論文累計463篇，成大佔50篇，數量居冠，其中10多篇與阿茲海默症有關。

回顧過去19年從美國再到台灣對WWOX的研究，張南山有感而發的說，真是一段充滿淚水、汗水的艱難歲月，直到現在，為了讓研究能有更多更具體的成果，雖已年過60，仍幾乎每天與學生在實驗室工作到深夜。他也透露，早年與同樣旅美的司君一教授合作WWOX研究時，司君一負責蒐集腦部海馬迴檢體等相關研究，為了採集檢體，即使大半夜遇到科羅拉多大風雪，也二話不說直奔醫院，前後蒐集到200多個檢體，那種為研究付出的熱情與精神到現在想來仍然印象深刻。

失智症人口快速增加，阿茲海默症是最常見的失智症之一。病人除了記憶減退外，還會影響語言、空間感、判斷力、注意力、抽象思考能力等，同時也可能出現個性改變、妄想或幻覺等現象，嚴重影響人際關係與工作能力。

國際失智症協會推估，2018年全球失智症患者約5千萬人，到2050年失智症人數將達1億5千2百萬人。內政部107年12月底人口統計資料估算，台灣失智人口約28萬2千多人，相當於每84人中即有1人為失智者。近期成大老年醫院的建立，搭配堅強的失智症研究團隊，相信成大醫學院能在阿茲海默症的防範與治療上，扮演不可或缺的角色。

肌酸類藥物目前較常用於治療先天代謝性疾病「肌酸缺少症候群」，是一種現成藥物，取得容易，只是過去沒有發現、並用來治療TREM2突變的問題。如今專家找到免疫細胞與代謝、能量轉換的連結，也許將來就能依此研發出治療阿茲海默症的藥物。

「這也突破過去藥物研發的瓶頸，」陳念榮說，這幾年一直在發展失智症藥物，著力點大多放在異常蛋白質的生成過程、異常蛋白質為何會堆積；也有一些抗體藥物試圖用抗體標定出異常蛋白質，幫助微膠細胞更能夠偵測到並將它清除。

但，困境在於，一方面發病位置在腦部，這些抗體不容易進入腦屏障的環境中；或者即使進入了腦部，「但光有這些標記，卻沒有正常運作的微膠細胞將它清除，這些抗體藥物、標定工具也無用武之處。」

如今找出異常蛋白質無法被清理的原因、以及微膠細胞傷害自己的過程，再藉由藥物干擾，克服了基因突變的缺陷，重新活化微膠細胞如清道夫的功能，「如果再搭配抗體治療，標記出異常蛋白質，就像清道夫能清楚看到垃圾，更能將異常蛋白質有效清除。」

恢復免疫細胞正常功能，找出研發失智症藥物新契機
長庚紀念醫院腎臟科副教授楊皇煜也表示，了解到阿茲海默症和微膠細胞的能量代謝有關係，或許有機會從這方面下手，減輕或延緩疾病惡化。

陳念榮興奮地表示，科隆納的研究也提出阿茲海默症治療的時機，可以從代謝介入藥物的想法去設計，對於藥廠開發新藥具有啟發性，若能藉此研發出有效對付失智症的藥物，將會是失智症患者的一大福音。

細胞代謝對於免疫的影響是近來相當熱門的題目，代謝不正常可能影響免疫功能，若能解決代謝問題，就有助於恢復免疫細胞正常功能，應用在阿茲海默症，不僅符合最新潮流，也是重大的突破性發現。

 

【資料來源】
Ettoday健康雲