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找到了！專家發現免疫細胞缺陷 失智症藥物研發開啟新契機
找到了！專家發現免疫細胞缺陷 失智症藥物研發開啟新契機
2019/04/17 · 作者 / 謝佳君 · 出處 / Web only
全球失智症人口快速增加，人人都害怕自己成為下一個失智症患者，其中，阿茲海默症是最常見類型，約佔失智症的6成，估計全球患者高達3千萬人，但迄今人類仍對它束手無策、找不到有效治療方式。不過，最新國外研究發現，利用調控免疫細胞的代謝，有望找到對付它的新藥物，為失智症患者帶來一道曙光。
阿茲海默症是一種慢性神經退化性的疾病，國立陽明大學微生物及免疫學研究所副教授陳念榮表示，已有研究顯示，阿茲海默症和大腦中異常蛋白質（乙型澱粉樣蛋白，amyloid-β , Aβ）的堆積有關，它會破壞周邊神經細胞，加速病變。
這時，有賴大腦中的清道夫──微膠細胞（microglia，屬於免疫系統中巨噬細胞的一種，分布於腦部組織中）去包圍、清除這些堆積的異常蛋白質。但是當微膠細胞表面的第二型髓系細胞觸發受體（TREM2）發生突變，微膠細胞會慢慢凋零，無法正常清除異常蛋白質，導致神經細胞死亡，阿茲海默症日益惡化。這個發現引起國際關注，專家學者試圖解密，從中尋找治療阿茲海默症的可能方式。
美國華盛頓大學醫學院教授馬可科隆納（Marco Colonna）（前排右4）的研究團隊發現造成阿茲海默症的可能原因，並找出可能的嶄新治療藥物。
基因突變、免疫細胞失去能量，無法正常運作
但為何TREM2的突變會讓微膠細胞自我凋零，甚至引發一連串神經發炎、死亡等反應？
美國華盛頓大學醫學院教授馬可科隆納（Marco Colonna）日前在林口長庚醫院舉辦的「2019福爾摩沙免疫學校與會議」，發表研究團隊的最新發現。他指出，TREM2會對微膠細胞發出訊號，讓微膠細胞在吸收養分後啟動代謝過程並產生能量，可如常運作，對於微膠細胞的存活、增生、功能都有密切關係。
但是，當TREM2突變，微膠細胞接收不到訊號，便無法吸收養分去啟動代謝、並獲得能量，最後會造成細胞功能不健全，無法發揮功能、完成清理異常蛋白質堆積的工作。
「最有趣的發現是，科隆納把『代謝啟動缺陷』這件事用藥物去取代，回復能量提供，讓微膠細胞又能正常運作！」陳念榮解釋，科隆納的團隊嘗試讓TREM2基因突變的老鼠補充肌酸類藥物（cyclocreatine），發現微膠細胞可以跳過吸收養分及代謝的步驟，重新產生能量，也就是繞過缺陷處，直接從中間缺口修補因TREM2缺失所造成的代謝缺陷，讓微膠細胞回到可以正常工作的狀態。
現成藥物讓免疫細胞重獲能量，清除異常蛋白質堆積
「如果只從TREM2突變進行基因修補，太遙遠且緩不濟急，」陳念榮說，基因修補通常需在人類胚胎時期就進行幹細胞修補，避免出現和父母一樣的疾病。但阿茲海默症是退化性疾病，不會一出生就造成明顯疾病，所以不太可能這麼做。
但科隆納的實驗找到了新契機。
肌酸類藥物目前較常用於治療先天代謝性疾病「肌酸缺少症候群」，是一種現成藥物，取得容易，只是過去沒有發現、並用來治療TREM2突變的問題。如今專家找到免疫細胞與代謝、能量轉換的連結，也許將來就能依此研發出治療阿茲海默症的藥物。
「這也突破過去藥物研發的瓶頸，」陳念榮說，這幾年一直在發展失智症藥物，著力點大多放在異常蛋白質的生成過程、異常蛋白質為何會堆積；也有一些抗體藥物試圖用抗體標定出異常蛋白質，幫助微膠細胞更能夠偵測到並將它清除。
但，困境在於，一方面發病位置在腦部，這些抗體不容易進入腦屏障的環境中；或者即使進入了腦部，「但光有這些標記，卻沒有正常運作的微膠細胞將它清除，這些抗體藥物、標定工具也無用武之處。」
如今找出異常蛋白質無法被清理的原因、以及微膠細胞傷害自己的過程，再藉由藥物干擾，克服了基因突變的缺陷，重新活化微膠細胞如清道夫的功能，「如果再搭配抗體治療，標記出異常蛋白質，就像清道夫能清楚看到垃圾，更能將異常蛋白質有效清除。」
最新國外研究發現，利用調控免疫細胞的代謝，有望找到對付它的新物，為失智症患者帶來一道曙光。
恢復免疫細胞正常功能，找出研發失智症藥物新契機
長庚紀念醫院腎臟科副教授楊皇煜也表示，了解到阿茲海默症和微膠細胞的能量代謝有關係，或許有機會從這方面下手，減輕或延緩疾病惡化。
陳念榮興奮地表示，科隆納的研究也提出阿茲海默症治療的時機，可以從代謝介入藥物的想法去設計，對於藥廠開發新藥具有啟發性，若能藉此研發出有效對付失智症的藥物，將會是失智症患者的一大福音。
細胞代謝對於免疫的影響是近來相當熱門的題目，代謝不正常可能影響免疫功能，若能解決代謝問題，就有助於恢復免疫細胞正常功能，應用在阿茲海默症，不僅符合最新潮流，也是重大的突破性發現。
科隆納的研究也提出阿茲海默症治療的時機，可以從代謝介入藥物的想法去設計，對於藥廠開發新藥具有啟發性，若能藉此研發出有效對付失智症的藥物，將會是失智症患者的一大福音。
【資料來源】
康健